A história de Let's Go Kaiki-gumi acompanha um protagonista sem nome que é seis vezes mais vulnerável a fenômenos espirituais do que o ser humano comum. Certo dia, ele encontra Mechako, uma garota misteriosa que comanda a Kaiki-gumi — uma organização que monitora o comportamento de fantasmas e monstros que ameaçam a humanidade — e acaba sendo envolvido na tarefa de ajudar o grupo a se reestruturar, o que desencadeia todo tipo de evento bizarro e situações sobrenaturais inusitadas.